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新抗原预测和优化

作者:科肽生物发表时间:2022-03-29浏览量:527

Dietmar Rieder 博士在2021年12月发表研究成果Computational cancer neoantigen prediction: current status and recent advances

    早期新抗原预测方法靶向结合亲和力,测量最大抑制浓度(IC50) ,用于过滤和优化新抗原。作为经验法则,每一个 IC50 < 500nm 的肽都被认为是候选的,剩下的 IC50 > 500nm 的肽将被过滤掉,然后根据 IC50值从最低的(强粘合剂)到最高的(弱粘合剂)来筛选新抗原。随着方法的不断发展,新抗原排序评分的概念被引入,用于将多肽分为强粘合剂和弱粘合剂。简而言之,结合亲和力预测是评分和排序与一组随机的天然 HLA 结合肽,以解决某些分子固有的偏向高/低平均预测亲和力。

    然而,由于 t 细胞免疫反应的多样性和随机性,单一的与整个过程的一部分相关的值很难提供足够的信息来准确地模拟复杂的肿瘤-免疫反应。在这种情况下,将多种特征系统地集成到统一的新抗原优先排序算法中,可以提高分类准确性。这些特征超越了 HLA 结合和呈现的特征,包括新抗原的克隆性、119个氨基酸特征如疏水性、120个极性和带电值、121个分子大小、122个肽熵、123个 HLA 分子混杂性,这些特征在 ICI 治疗后显示与预后不良相关。然而,机器学习方法的一个主要缺点是过度拟合,它们的性能会受到训练数据集的数量和质量的显著影响。理想情况下,为了避免这个问题,ML 分类器应该针对大型阳性(例如经过实验验证的免疫原性表位)和阴性(非免疫原性)数据集进行训练。不幸的是,仍然缺乏这种全面的正面/负面数据集。多肽 -MHC 多聚体或酵母显示分析131利用分离抗原特异性 t 细胞。与单细胞 TCR 测序一起,免疫原性肽可以被大规模鉴定和表征,130,131虽然成本高和技术挑战可能限制其应用。这些技术的结合和结构建模信息的集成可以进一步提高分类的准确性,最近开发的工具如 Net-TCR 2.0132或 PRIME. 133已经证明了这一点。

    在最近的一项研究中,癌症免疫治疗帕克研究所的肿瘤新抗原选择联盟确定了肿瘤表位免疫原性的关键组成部分。第一类包括与有效抗原呈现相关的特征,即 HLA 结合亲和力,原始基因的表达(‘肿瘤丰度’) ,肽-HLA 相互作用的预期持续时间(‘结合稳定性’) ,以及肽疏水性。第二类涉及被认为与最有可能呈现的多肽之间的免疫原性有关的多肽特征。鉴定出两个特征: (i)突变结合亲和力与野生型结合亲和力的比值为“亲和力”135,136,137; (ii)“异源性”138,139,140,这是通过肿瘤多肽与已知病原多肽的同源性推断出 TCR 识别的可能性。

研究详细可查阅:

https://doi.org/10.1016/j.iotech.2021.100052


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