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新生抗原在卵巢癌的应用研究

作者:科肽生物发表时间:2022-11-14浏览量:341

研究成果:

一,即使具有相对较低的突变负担,识别肿瘤新抗原的 TIL 可以在大多数卵巢癌(OC)患者中使用不同的技术进行特异性鉴定。

二,以 DC 为基础的疫苗已经在 OC 临床试验中得到了很好的应用,并且能够有效地降低患者的腹水和 CA125水平。

三,接受新抗原免疫治疗的 OC 患者往往已经提前接受了大量的治疗,因此有必要对这些 OC 患者使用针对多种新抗原的疫苗进行治疗。

四,针对子宫内膜癌移码肽的疫苗能有效诱导保护性免疫应答,改善预后。

五,与 HPV 共同感染的宫颈癌往往具有较高水平的新抗原,具有较高水平的新抗原的宫颈癌是免疫检查点治疗的有效候选者。

介绍:

妇科癌症的发病率和死亡率在过去十年中有所上升。在缺乏有效治疗策略的情况下,许多晚期患者对常规治疗产生抗药性,预后不良。新抗原作为一种新的肿瘤特异性抗原(TSA)已经出现,它来源于肿瘤细胞的基因组突变。与肿瘤相关抗原(TAA)相比,它们具有更高的免疫原性,因此没有发展自身免疫应答的风险,使其成为肿瘤治疗性疫苗的有吸引力的候选者。随着新一代测序技术(NGS)的发展,新抗原的鉴定逐渐得到改进,新抗原疫苗的应用范围不断扩大。结合免疫检查点抑制剂(ICI)或过继性细胞治疗(ACT)等其他治疗方法,新抗原在妇科肿瘤中的应用已扩展到临床实践。在这里,我们回顾了新抗原在妇科肿瘤的临床前和临床研究。


卵巢癌、子宫内膜癌癌和子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤,其中女性生殖系统癌的发病率最高,年龄较轻[1] ,[2]。而上皮性卵巢癌(EOC)的死亡率一直是妇科恶性肿瘤中发现晚期最高的[3]。这些患者的总生存率(OS)较低,5年生存率较低[4]。目前的治疗方法,包括手术、放疗和化疗,只能治疗部分患者。然而,在某些情况下,例如在终末期诊断或对一线治疗产生抗药性的患者中,这些治疗是不可用的。除了传统的治疗方法,迫切需要新的治疗来改变现状。鉴于其在肿瘤发生中的作用,利用免疫系统作为对抗癌症的武器一直是研究人员的梦想。

传统上,癌症疫苗通常靶向 TAA,主要来源于基因扩增或翻译后修饰[5]。但不幸的是,大多数针对 TAA 的临床试验未能证明持久的有益作用[6]。与肿瘤细胞过表达但也存在于正常细胞中的 TAA 不同,肿瘤特异性体细胞突变可以转化为 TSA 的免疫原性和 HLA 结合表位[7]。与 TAA 相比,表达新抗原特异性 TCR 的 T 细胞不受中枢耐受机制的影响,因此肿瘤特异性新抗原可能在整个 TCR 谱中更频繁地出现[8]。因此,它们被后天免疫系统识别为“非自体”抗原,并可诱导 T 淋巴细胞活化。从理论上讲,TSA 是癌症疫苗的理想靶点,因为它们在正常人体器官/组织中完全不存在,不太可能引发自身免疫[10]。因此,TSA 成为 TAA 后更适合的肿瘤疫苗靶点,并已显示出有希望的初步结果。TSA 包括肿瘤病毒抗原和新抗原。病毒抗原来源于致癌肿瘤病毒,病毒癌蛋白可整合到细胞基因组中以诱导细胞转化和致癌作用,例如导致宫颈癌的人类乳突病毒(HPV) E6和 E7蛋白[11]。病毒抗原在特定的肿瘤类型中表达,但在许多患者中共享,称为“共享的新抗原”。相比之下,大多数其他新抗原是独特的个别肿瘤,被称为“私人新抗原”。OC 和 EC 中的新抗原来自 DNA 损伤修复的缺陷,前者通过破坏同源重组 DNA 修复机制而产生,后者通过错配修复(MMR)途径中的缺陷而产生[12]。鉴于新抗原与潜在的 DNA 修复缺陷有关,它们在预测 ICI 和 ACT 的疗效方面具有特殊价值[13] ,[14] ,[15] ,[16]。这种新的治疗方法彻底改变了恶性肿瘤的治疗,包括黑色素瘤,这极大地鼓励了研究人员在其他领域的信心[17]。癌症疫苗分为三大类,包括 DNA 和 RNA 疫苗、蛋白质/肽疫苗和基于细胞的疫苗[11]。近年来,随着 NGS 的发展,新抗原疫苗取得了重大突破,具有良好的临床应用前景。从免疫学和临床的角度来看,妇科医生有充分的理由相信其用于妇科癌症的可行性。本文就新抗原免疫治疗在妇科恶性肿瘤中的研究进展及应用作一综述。


卵巢癌新抗原疫苗生产流程图

新抗原疫苗生产流程图。A)通过比较来自匹配肿瘤和正常细胞的外显子组测序和 cDNA 捕获测序,鉴定基因组蛋白质编码区内的肿瘤突变。B)通过筛选成功翻译成异常氨基酸序列的突变,然后加工成短肽片段,并以 MHC 分子的形式显示在细胞表面以供免疫系统识别,使用机器学习算法来预测新表位靶标。C)合成不同形式的新抗原疫苗,包括自体或同种异体全肿瘤细胞疫苗和自体树突状细胞疫苗,用肿瘤抗原如肿瘤裂解物,纯化的蛋白质,肽,DNA 或 RNA 脉冲,并注射到患者中。D)接种疫苗后,对每个患者进行特异性 T 细胞应答测定,并监测不良事件。


结论与展望

Neoantigen 在提高 ICI 和 ACT 疗效方面具有特殊价值,这为精确治疗妇科癌症带来了新的希望。然而,为了保证疫苗的有效性和安全性,还有许多科学问题有待解决,如新抗原表位的最小阈值。新抗原治疗不会导致不受控制的自身免疫反应,这一点需要实验证实。准确的检测是精准医学的基础。现有的各种测序技术对新抗原的预测能力不同,提高准确性是新抗原抗肿瘤治疗的基础。此外,需要更多的临床资料来证实新抗原在指导 ICI 治疗中的价值。如何大规模推广应用是当前急需解决的问题,需要进一步的基础和临床研究探索。


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