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二、合成多肽药物药学研究的基本考虑

作者:科肽生物发表时间:2022-11-21浏览量:190

二、合成多肽药物药学研究的基本考虑

合成多肽药物药学研究的主要内容、研究思路、研究方法及一般性的技术要求与其他类型的化学药物基本一致。但是,由于多肽药物的特点,在进行药学研究时还应注意考虑以下问题。

1、关于多肽(原料药)合成工艺选择的考虑

多肽的化学合成是有机合成的一个非常特殊的分支,目前主要有液相合成和固相合成两种方法。

液相合成是经典的多肽合成方法,一般采用逐步合成或片段缩合方法。逐步合成法通常从链的C'末端氨基酸开始,向不断增加的氨基酸组分中反复添加单个α-氨基保护的氨基酸。片段缩合一般先将目标序列合理分割为片段,再逐步合成各个片段,最后按序列要求将各个片段进行缩合。液相合成的优点是每步中间产物都可以纯化、可以获得中间产物的理化常数、可以随意进行非氨基酸修饰、可以避免氨基酸缺失,缺点是较为费时、费力等。

固相合成是将目标肽的第一个氨基酸的羧基以共价键的形式与固相载体(树脂)相连,再以这一氨基酸的氨基为合成起点,使其与相邻氨基酸(氨基保护)的羧基发生酰化反应,形成肽键。然后让包含有这两个氨基酸的树脂肽的氨基脱保护后与下一个氨基酸的羧基反应,不断重复这一过程,直至目标肽形成为止。其优点是简化了每步反应的后处理操作,避免因手工操作和物料转移而产生的损失,产率较高且能够实现自动化等;其缺点是每步中间产物不可以纯化,必须采用较大的氨基酸过量投料,粗品纯度不如液相合成物,必需通过可靠的分离手段进行纯化等。

液相合成和固相合成各有优缺点,应根据合成的实际需要选择适合的工艺。一般而言,液相合成法较适于合成短肽;固相合成法更适于合成中、长肽。当然,也可以将两种方法结合应用,比如采用液相方法合成短肽片断,然后将该片断应用到固相合成中。

无论是液相合成还是固相合成,均是按照设计的氨基酸顺序,通过定向形成酰胺键方法得到目标分子。从理论上讲这并不复杂,但实施起来需要考虑的因素还是比较多。简单的羧酸与胺之间形成酰胺键,一般是先将羧基转变成一个活泼的羧基衍生物(如酰氯或酸酐)再与胺作用,或者在反应体系中加入缩合剂。但是,氨基酸之间形成酰胺键情况则复杂得多,这是由于每一个氨基酸既含有氨基,同时又含有羧基。如果将一种氨基酸的羧基活化,则其可以和同一种或另一种氨基酸分子的氨基反应;如果将几种氨基酸混合在一起,加入缩合剂,则只能得到由具有多种不同氨基酸顺序的多肽组成的混合物。因此,多肽合成的研究中不仅需要关注活化方法、偶联方法等,更要关注保护/脱保护策略的选择。

在多肽合成过程中,会产生一些与目标肽结构类似的杂肽,例如因氨基酸消旋化产生的非对映异构体、因部分氨基酸未连接上产生的缺失肽、因肽键断裂产生的断裂肽等。因此,需要考虑选择可靠的分离和纯化方法使多肽的纯度达到要求。多肽药物的纯化通常采用色谱方法,但在一些情况下,有机合成中常见的纯化方法(例如重结晶)也可能适用。

2、关于多肽结构确证研究的考虑

鉴于多肽分子主要是由各种氨基酸构成,单纯运用有机化合物结构研究常用的一些方法例如紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱等来解析多肽的结构可能有一定的困难;一般而言,氨基酸组成分析、质谱、氨基酸序列测定等对其结构确证有重要意义。

氨基酸组成分析可说明多肽的组成是否正确;质谱可以提供分子量以及序列信息。上述两项数据除用于证明多肽的结构外,还能在一定程度上反映测试样品的纯度(是否含有合成杂质)。氨基酸序列测定可以直观地说明氨基酸的连接顺序是否正确,对于说明合成多肽的结构尤其是中、长肽的结构有非常重要的价值。

在进行多肽药物的结构研究时,应注意结合多肽的合成工艺(包括中间体的结构研究)、多肽的分子大小(包括组成多肽的氨基酸数量和种类)、拟解决的结构问题、各种测试方法所能提供的结构信息等,综合考虑选用合适的研究方法。

对于具有一定空间结构才能发挥其活性的多肽,应进行必要的立体化学研究。

3、关于多肽制剂处方工艺研究的考虑

合成多肽药物制剂研究的总体目标和要求与其它类型化学药物制剂是一致的,即通过一系列研究工作,保证制剂剂型选择依据充分、处方合理、工艺稳定、生产过程得到有效控制,并能实现工业化生产。

但是,由于多肽药物的生物活性可能和其空间结构相关,多肽分子中存在大量的酰胺键,另外还可能有羧基、羟基、氨基、巯基等较为活泼的基团,较易水解或降解,因此了解合成多肽药物的物理化学稳定性和生物学稳定性对选择适宜的剂型和合理的处方、制备工艺有重要作用。

4、关于多肽药物质量研究的考虑

多肽药物(包括原料药和制剂)的质量研究的主要项目、相关检测方法建立和验证的要求与其它类型化学药物基本一致。

但是,多肽药物的一些特点在质量研究中需要给予充分的考虑,在研究时需要增加一些特别的考察项目,例如氨基酸组成分析等;对于一些中、长肽,生物特性例如效价、免疫原性和抗原活性等也有必要进行研究。

此外,由于合成工艺、结构等方面的独特性,合成多肽药物在部分质控项目的检测方法建立和方法学验证方面也有一些特殊的考虑。例如,合成多肽原料药中工艺杂质的来源和一般化学药物有所不同,其可能的工艺杂质如:缺失(不完全)肽、断裂肽、去酰胺多肽、氨基酸侧链的不完全脱保护所形成的副产物、氧化肽、二硫键交换的产物、非对映异构的多肽、低聚物和/或聚合物及合成中所用的毒性试剂和溶剂等。在合成多肽药物的有关物质检查方法的研究中需要充分考虑这些可能的工艺杂质,对这些工艺杂质检出能力的验证是方法学验证的重要方面。

5、关于多肽药物稳定性研究的考虑

由于多肽的结构特点,这类药物的稳定性相对较差,引起多肽药物不稳定的原因主要有水解、氧化、外消旋化、二硫键的断裂及重排、β消除、凝聚、沉淀、吸附等。稳定性研究应根据多肽药物稳定性的特点合理选择试验条件、考察项目。

     

一、前言

二、合成多肽药物药学研究的基本考虑

三、合成多肽药物药学研究的主要内容

(一)制备工艺研究

(二)结构确证研究

(三)制剂处方工艺研究

(四)质量研究与质量标准

(五)稳定性研究

四、名词解释

五、参考文献

六、著者


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此文关键词: 合成多肽药物药学研究的基本考虑,合成多肽药物药学研究技术指导原则  

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